Tratamento da hepatite C em pacientes com doença renal crônica e pós-tranplante renal: eficácia e segurança dos esquemas de antivirais de ação direta contendo sofosbuvir / Hepatitis c treatment of renal transplant and chronic kidney disease patients: efficacy and safety of direct-acting antiviral regimens containing sofosbuvir

ABSTRACT BACKGROUND: Direct-acting antivirals have revolutionized hepatitis C treatment, also for patients with chronic kidney disease (CKD), but some controversy exists regarding the use of sofosbuvir (SOF) in patients with glomerular filtration rate (GFR) <30 mL/min. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of these regimens for hepatitis C treatment of patients with CKD and after renal transplantation, as well as the impact of SOF on renal function in non-dialysis patients. METHODS: All patients with hepatitis C and CKD or renal transplant treated with direct-acting antivirals at a referral center in Brazil between January 2016 and August 2017 were included. Efficacy was evaluated based on viral load (HCV RNA) and a sustained virological response (SVR) consisting of undetectable RNA 12 and/or 24 weeks after the end of treatment (SVR12 and SVR24) was defined as cure. Safety was determined by adverse events and ribavirin, when combined, was administered in escalating doses to all patients with GFR <60 mL/min. The impact of SOF on renal function was determined by the measurement of baseline creatinine during and after the end of treatment and its increase was evaluated using the Acute Kidney Injury Network (AKIN) classification. RESULTS: A total of 241 patients (52.7% females) with a mean age of 60.72±10.47 years were included. The combination of SOF+daclatasvir was the predominant regimen in 75.6% of cases and anemia was present in 28% of patients who used ribavirin (P=0.04). The SVR12 and SVR24 rates were 99.3% and 97.1%, respectively. The treatment was well tolerated and there were no major clinically relevant adverse events, with the most prevalent being asthenia (57.7%), itching (41.1%), headache (40.7%), and irritability (40.2%). Among conservatively treated and renal transplant patients, oscillations of creatinine levels (AKIN I) were observed in 12.5% of cases during treatment and persisted in only 8.5% after the end of treatment. Of these, 2.0% had an initial GFR <30 mL/min and this percentage decreased to 1.1% after SOF use. Only 0.5% and 1.6% of the patients progressed to AKIN II and AKIN III elevation, respectively. CONCLUSION: The direct-acting antivirals were safe and efficacious in CKD patients treated with SOF-containing regimens, with the observation of high SVR rates, good tolerability and few severe adverse events. The combination with ribavirin increased the risk of anemia and the administration of escalating doses seems to be useful in patients with GFR <60 mL/min. In patients with GFR <30 mL/min, SOF had no significant renal impact, with serum creatinine returning to levels close to baseline after treatment.

RESUMO CONTEXTO: Os antivirais de ação direta revolucionaram o tratamento da hepatite C, inclusive para os pacientes com doença renal crônica (DRC), porém ainda há divergências no emprego do sofosbuvir (SOF) quando taxa de filtração glomerular (TFG) <30 mL/min. OBJETIVO: Avaliar a eficácia e segurança desses esquemas no tratamento da hepatite C em pacientes com DRC e pós-transplante renal, além de avaliar o impacto do SOF sobre a função renal dos não-dialíticos. MÉTODOS: Todos os pacientes com hepatite C e DRC ou transplante renal que realizaram tratamento com antivirais de ação direta em centro referenciado do Brasil no período de janeiro/2016 a agosto/2017 foram incluídos. A eficácia foi avaliada por meio da carga viral (HCV-RNA), considerando-se cura uma resposta virológica sustentada (RVS) com resultado indetectável após 12 e/ou 24 semanas do término do tratamento (RVS12 e RVS24). A segurança foi determinada pelos eventos adversos e a ribavirina, quando associada, foi introduzida de forma escalonada em todos os pacientes com TFG <60 mL/min. Para determinação do impacto do SOF sobre a função renal, foram observadas as dosagens de creatinina basal, durante e após término do tratamento com seu incremento avaliado por meio da classificação de AKIN (acute kidney injury network). RESULTADOS: Foram incluídos 241 pacientes, sendo 52,7% do sexo feminino, com média de idade de 60,72±10,47 anos. A associação de SOF+daclatasvir predominou em 75,6% dos casos e anemia esteve presente em 28% dos pacientes que utilizaram ribavirina (P=0,040). As taxas de RVS12 e RVS24 foram de 99,3% e 97,1%. O tratamento foi bem tolerado, com eventos adversos pouco relevantes, sendo os mais prevalentes: astenia (57,7%), prurido (41,1%), cefaleia (40,7%) e irritabilidade (40,2%). Entre os pacientes em tratamento conservador e transplantados renais, os valores de creatinina sofreram oscilações AKIN I em 12,5% dos casos, durante o tratamento, persistindo em apenas 8,5% da amostra após o término, dos quais 2,0% apresentavam TFG <30 mL/min inicialmente, com queda para 1,1% após uso do SOF. Apenas 0,5% e 1,6% evoluíram com elevação AKIN II e AKIN III. CONCLUSÃO: Os antivirais de ação direta foram seguros e eficazes em pacientes com DRC tratados com esquemas contendo SOF, apresentando altas taxas de RVS, boa tolerabilidade e poucos eventos adversos graves. A associação com ribavirina aumentou o risco de anemia, portanto sua introdução de forma escalonada parece ser útil nos pacientes com TFG <60 mL/min. Em pacientes com TFG <30 mL/min o SOF não apresentou impacto renal significativo, com creatinina sérica retornando a valores próximos ao basal após o tratamento.

Combined ns5a & ns5b nucleotide inhibitor therapy for patients with chronic hepatitis c with stage 5 chronic kidney disease on hemodialysis / Terapia inibidora de nucleotídeo NS5A& NS5B combinada para pacientes com hepatite C crônica com doença renal crônica em estágio 5, em hemodiálise

ABSTRACT BACKGROUND: Hepatitis C virus (HCV) infection is the most common hepatotropic viral infection affecting the patients on maintenance hemodialysis. Treatment of chronic HCV infection in stage 4 and 5 CKD includes a combination of elbasvir/grazoprevir and glecaprevir/pibrentasvir, which are not available in many countries. OBJECTIVE: Hence, we have conducted this study to look for the safety and efficacy of sofosbuvir combination therapy in this difficult to treat population. METHODS: We conducted a single-center, prospective, open-label study in which Stage 5 CKD patients on maintenance hemodialysis with HCV infection. Total of 18 patients was included. sofosbuvir with daclatasvir or ledipasvir was used according to genotype for 12 weeks. HCV RNA, genotype, transient elastography (TE) was considered for every patient. HCV RNA was quantified at 4th week, 12th week and 12 weeks post-treatment to look for sustained virologic response (SVR 12). RESULTS: Infection due to genotype 1 was seen in 12 (66.7%) patients followed by genotype 3 in 4 (22.3%) with each patient of genotype 2 and 5. The median value of HCV RNA was 2,35,000 IU/mL. On TE, all had liver stiffness of <9.4 KPa. All patients had HCV RNA of <15 IU/mL at 4th and 12th week of treatment and 12 weeks post-treatment. No significant change in hemoglobin, eGFR and liver stiffness was observed. CONCLUSION: Full dose sofosbuvir i.e. 400 mg, in combination with NS5A inhibitors daclatasvir or ledipasvir is found to be safe and effective in patients with end stage renal disease, who are on maintenance hemodialysis.

RESUMO CONTEXTO: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é a infecção viral hepática mais comum que afeta pacientes em hemodiálise de manutenção. O tratamento da infecção crônica por HCV no estágio 4 e 5 da doença renal crônica inclui uma combinação de elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, que não estão disponíveis em muitos países. OBJETIVO: Portanto, realizamos este estudo para procurar a segurança e eficácia da terapia combinada de sofosbuvir nesta população de difícil tratamento. MÉTODOS: Realizamos um estudo de centro único, prospectivo e aberto, no qual pacientes com doença renal crônica em estágio 5 em hemodiálise de manutenção com infecção por HCV. Um total de 18 pacientes foi incluído. Sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir foi usado de acordo com o genótipo por 12 semanas. O HCV RNA, genótipo, elastografia transitória foi considerado para cada paciente. O HCV RNA foi quantificado na 4ª semana, 12ª semana e 12 semanas após o tratamento para procurar uma resposta virológica sustentada. RESULTADOS: A infecção por genótipo 1 foi observada em 12 (66,7%) pacientes, seguido pelo genótipo 3 em 4 (22,3%), em um paciente do genótipo 2 e em outro, 5. O valor mediano do HCV RNA foi de 2.35.000 IU/mL. Na elastografia transitória, todos tinham rigidez hepática de <9.4 KPa. Todos os pacientes tinham RNA HCV <15 IU/mL na 4ª e 12ª semana de tratamento e 12 semanas após o tratamento. Não foi observada nenhuma alteração significativa na hemoglobina, eGFR e rigidez hepática. CONCLUSÃO: A dose completa sofosbuvir ou seja, 400 mg, em combinação com inibidores NS5A daclatasvir ou ledipasvir foi considerada segura e eficaz em pacientes com doença renal em estágio final, que estão em manutenção hemodiálise.

Recurrent hepatitis C treatment with direct acting antivirals - a real life study at a Brazilian liver transplant center

Recurrent hepatitis C (HCV) after liver transplantation (LT) is an important cause of morbidity and mortality. Antiviral treatment is recommended to avoid unfavorable outcomes. Direct-acting antivirals (DAA) have transformed HCV treatment, with higher efficacy and fewer side-effects than interferon-based therapies traditionally used. To evaluate DAA treatment outcomes at a Brazilian transplant unit, data of patients who finished HCV treatment at the Liver Transplant Unit of the University of Campinas were analyzed. Treatment consisted of sofosbuvir, daclatasvir, and ribavirin, for 12 or 24 weeks, according to the national guidelines. Fifty-five patients completed antiviral treatment and 54 had HCV-viral load results available. The majority of patients were male (78%), 58 years old on average, 65% had hepatocellular carcinoma (HCC) before LT, and 67% were interferon treatment-experienced. Most patients had HCV genotype 1 (65%), 35% had genotype 3, and started treatment on an average of 38 months after LT (range: 2-228). Fifty-eight percent were treated for 12 weeks and 42% for 24 weeks, using a mean dose of ribavirin of 10.1 mg/kg (4.2-16.1). There were no treatment interruptions due to serious side effects. The sustained virological response rate was 98%. Only one patient relapsed, a genotype 3 cirrhotic treated for 12 weeks. The average follow-up after starting antivirals was 20 months. There were no recurrences of HCC, but there was one rejection episode and one cirrhosis decompensation episode, both 12 weeks after treatment. DAA treatment is safe and effective in the post-LT setting and was not associated to HCC recurrence in the cohort studied.

Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy for current hepatitis C virus genotype 4 achieves SVR: a case report of HCV genotype 4 from the Amazon

Abstract Hepatitis C is a worldwide endemic disease. However, hepatitis C virus genotype 4 (HCV GT-4) has rarely been reported in Brazil. HCV GT-4 demonstrates high sustained virological response (SVR). Here, we report the case of a 62-year-old HCV GT-4 positive woman complaining of a headache, nausea, and arthralgia. The patient was treated according to the protocol for genotype 4 (12 weeks administration of 400mg sofosbuvir and 60mg daclatasvir daily) and achieved SVR. Although this is not an Amazonas autochthonous case, the presence of genotype 4 is rarely reported in the region.

Sofosbuvir and Daclatasvir in Mono-and HIV-coinfected Patients with Recurrent Hepatitis C After Liver Transplant

Abstract: Background and aims. Pegylated interferon (Peg-INF) and ribavirin (RBV) based therapy is suboptimal and poorly tolerated. We evaluated the safety, tolerability and efficacy of a 24-week course of sofosbuvir plus daclatasvir without ribavirin for the treatment of hepatitis C virus (HCV) recurrence after liver transplantation (LT) in both HCV-monoinfected and human immunodeficiency virus (HIV)-HCV coinfected patients. Material and methods. We retrospectively evaluated 22 consecutive adult LT recipients (16 monoinfected and 6 coinfected with HIV) who received a 24-week course of sofosbuvir plus daclatasvir treatment under an international compassionate access program. Results. Most patients were male (86%), with a median age of 58 years (r:58-81y). Median time from LT to treatment onset was 70 months (r: 20-116 m). HCV genotype 1b was the most frequent (45%), 55% had not responded to previous treatment with Peg-INF and RBV and 14% to regiments including first generation protease inhibitors. Fifty-six percent of the patients had histologically proven cirrhosis and 6 had ascites at baseline. All patients completed the 24-week treatment course without significant side effects except for one episode of severe bradicardya, with only minor adjustments in immunosuppressive treatment in some cases. Viral suppression was very rapid with undetectable HCV-RNA in all patients at 12 weeks. All 22 patients achieved a sustained virological response 12 weeks after treatment completion. Conclusion. The combination of sofosbuvir plus daclatasvir without ribavirin is a safe and effective treatment of HCV recurrence after LT in both monoinfected and HIV-coinfected patients, including those with decompensated cirrhosis.

Simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir no tratamento da hepatite crônica tipo C e coinfecções / Simeprevir, sofosbuvir and daclatasvir in the treatment of chronic hepatitis C and coinfections

CONTEXTO: O tratamento da hepatite C passa por grandes modificações à medida que se desenvolvem e se disponibilizam novos agentes antivirais que podem compor tratamentos totalmente orais com eficácia e segurança superiores aos esquemas baseados em interferonas. Tais esquemas, além de apresentar eficácia abaixo de 70% de resposta virológica sustentada ­ RVS (desfecho usado nos estudos com a hepatite C, reflete a negativação sanguínea do vírus na 12ª semana após o fim do tratamento), para a terapia tripla (alfapeginterferona + ribavirina + inibidor de protease), e inferior a 60% na terapia dupla (alfapeginterferona + ribavirina). Porém, esses resultados são abalados em cenários reais devido às altas taxas de abandono motivadas por eventos adversos e pela complexidade e duração dos tratamentos. A falha de mais de 30% dos tratamentos vem contribuindo no mundo todo e também no Brasil para a manutenção de uma população que mesmo recebendo tratamento continua com a doença em evolução, transmitindo o vírus HCV e produzindo novos casos. Nesse contexto, novos tratamentos mais eficazes e seguros são esperados pela comunidade científica, pelos governos e pelos pacientes. Face à recente autorização do registro no Brasil pela ANVISA de novos agentes antivirais de ação direta, a Secretaria de Vigilância em Saúde ­ SVS propõe a reformulação do protocolo de tratamento da hepatite C de modo a, 1) excluir os inibidores de protease: boceprevir e telaprevir, incorporados em 2013 em associação com peginterferona e ribavirina para os pacientes monoinfectados pelo genotipo 1 e 2) incluir três novos antivirais de ação direta (sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir) que em associação serão usados para o tratamento de indivíduos com fibrose avançada ou cirrose compensada, monoinfectados pelos genótipos 1 a 4 ou coinfectados por esses genótipos e o HIV-1, bem como pessoas com manifestações extra-hepáticas da doença. Este relatório foi elaborado de forma conjunta pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde/SCTIE e Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais/SVS como resposta à demanda de incorporação desses medicamentos protocolada na CONITEC devendo ser revisto caso surjam novas evidencias não consideradas neste trabalho. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em função da grande produção de conhecimento a respeito dos antivirais de ação direta, realizou-se uma revisão sistemática a fim de abranger todo o universo de medicamentos que poderiam potencialmente ser comparados no tratamento dessa doença. A análise dos estudos recuperados revelou um quantitativo de cerca de 25 medicamentos diferentes que compõem tratamentos totalmente orais ou em associação com alfapeginterferona e ribavirina. Em variadas situações, a eficácia (avaliada pela taxa de RVS), desses novos medicamentos, quando usados em associação, varia entre 80 e 100% para esquemas de tratamento de 12 a 24 semanas. Alguns estudos demonstraram eficácia superior a 80% nas taxas de RVS também em pacientes com cirrose e previamente tratados, sabidamente os grupos que apresentam os piores resultados com os esquemas com interferonas. Além do tratamento em menor tempo, (12 a 24 semanas para os novos tratamentos contra até 72 semanas nos esquemas com interferonas) as associações com os novos agentes requerem a utilização de dois comprimidos orais por dia e apresentam um melhor perfil de segurança quando comparados ao uso da alfapeginterferona e dos inibidores de protease boceprevir e telaprevir. Os estudos localizados não relatavam sobre a redução ou regressão do comprometimento da função hepática, necessidade de transplantes ou morte. DECISÃO: A CONITEC deliberou, por unanimidade, recomendar a incorporação dos medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica. Tal recomendação fica condicionada: 1. à revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de hepatite viral C; 2. à priorização dos indivíduos com fibrose avançada (METAVIR F3 ou F4); 3. ao acesso à informação e esclarecimento dos pacientes sobre a prevenção e os objetivos do tratamento, benefícios e riscos esperados; 4. à redução de preços a partir das propostas iniciais apresentadas pelos fabricantes, não considerados volumes mínimos de compra; 5. às condições de comercialização, tais como negociação e renegociação de estoque e pagamento por sucesso terapêutico; 6. à exclusão dos medicamentos boceprevir e telaprevir, ressaltando-se que os pacientes já em uso desses medicamentos terão seus tratamentos garantidos mediante os critérios do PCDT vigente, sem qualquer prejuízo até a efetiva implementação dos novos tratamentos. DECISÃO: PORTARIA Nº 29, de 22 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.